Der Ort entstand an einer Wegkreuzung und wurde Standort eines Königshofes. Otto II. schenkte ihn dem Stift Gandersheim. Die Herren von Woldenberg und das Hochstift Hildesheim übernahmen in dem umgebenden Ambergau Teile des Herrschaftsraums der Billunger. Der Name Seesen entstand aufgrund eines Sees, der mittlerweile verschwunden ist. Im Mittelalter war Sehuson (Seehausen) gebräuchlich. Als die Braunschweiger Herzöge die Vogtei über das Stift übernommen hatten, kam 1279 Seesen an Wilhelm I. (Braunschweig) und 1345 zum Fürstentum Göttingen.

Im 15. Jahrhundert verpfändeten die Fürsten den Ort vorübergehend an die Herren von Cramm. Einen mittelalterlichen Einwohnerzuwachs erfuhr Seesen durch Zuzug aus umgebenden, dadurch wüst gefallenen Dörfern. Heinrich I. (Braunschweig-Wolfenbüttel) verkaufte Burg und Ort an verschiedene im Umland begüterte Adelige. Bischof Johannes eroberte und zerstörte den Ort 1522.

Der unter Zusicherung fürstlicher Privilegien wieder aufgebaute Ort wurde im Dreißigjährigen Krieg und einem Stadtbrand erneut zerstört, so dass eine Neuanlage erforderlich wurde. Die erste Kapelle St. Vitus wurde zur Kirche ausgebaut und Sitz eines Archidiakonats, das nach der Reformation zur Superintendentur wurde. Im 18. Jahrhundert verfiel die Kirche jedoch, da die Bürger St. Andreas bevorzugten. Zu westfälischer Zeit gehörte der Ort zum Distrikt Einbeck und wurde danach zu einem der Eisenbahnknotenpunkt der Gegend.

In der Reichspogromnacht wurde die jüdische Synagoge niedergebrannt, erhalten blieb der jüdische Friedhof. Kirchlich gehört das Gebiet heute zur Propstei Seesen (evangelisch) und zum hildesheimischen Dekanat Alfeld-Detfurth (katholisch). Über den Freistaat Braunschweig kam Seesen zu Niedersachsen.