Die Brussels Airlines wurde durch den Zusammenschluss der SN Brussels Airlines, die aus der traditionsreichen Sabena hervorging, und der Virgin Express gegründet. Am 25. März 2007 fand der erste Flug unter dem Namen Brussels Airlines und dem IATA-Code “SN”, der von der SN Brussels Airlines übernommen wurde, statt. Den Code trugen auch schon die Flüge der Sabena, dies soll die Herkunft der Fluggesellschaft zum Ausdruck bringen. Die Sabena war in Belgien sehr beliebt und ein Teil des Nationalstolzes. Ihr Bankrott entwickelte sich zu der größten Firmenpleite in der belgischen Geschichte. Da das Schicksal der Sabena damals durch ausländische Investoren wie die Swissair besiegelt wurde, wurde bei der Gründung der SN Brussels Airlines höchste Priorität auf die Beibehaltung der belgischen Identität und Eigenständigkeit gelegt. Eigentümer der neuen Gesellschaft Brussels Airlines waren aus diesen Gründen 40 belgische Investoren, die gemeinsam einen Anteil von knapp über 70 Prozent der Aktien verwalteten. Durch den Zusammenschluss mit der Virgin Express Ende 2004 wurde allerdings die Fluggesellschaft Virgin Atlantic des Unternehmers Richard Branson größter Anteilseigner. Im ersten Jahr der Firmengeschichte (2007) beförderte Brussels Airlines 5,8 Millionen Passagiere und erreichte damit einen Netto-Gewinn von 23,1 Millionen Euro. Brussels Airlines ist ein Mitglied der Association of European Airlines. Im Moment hält die SN Holding 100% der Anteile an der Brussels Airlines.

Aufgrund des steigenden Ölpreises hat sich Brussels Airlines 2008 das Ziel gesetzt, nach neuen Möglichkeiten der Spritersparnis zu suchen. So fliegen die Flugzeuge langsamer und die ohnehin unnötigen Aschenbecher wurden aus den Sitzen entfernt. Des Weiteren streicht Brussels Airlines jedes Jahr Flüge am 1. Januar, bis auf die Flüge aus und nach Afrika. Der Neujahrstag sei mit zu hohen Kosten verbunden. Am 15. September 2008 kündigte die deutsche Fluggesellschaft Lufthansa an, zunächst 45 Prozent der Anteile an Brussels Airlines zu übernehmen. Zu einem späteren Zeitpunkt, voraussichtlich ab 2011, sollen dann die restlichen Anteile übernommen werden. Die Europäische Kommission hat die Transaktion am 22. Juni 2009 genehmigt. Am 19. September 2008 kündigte die Star Alliance an, Brussels Airlines voraussichtlich im Dezember 2009 in ihren Verbund aufzunehmen. Die Aufnahme wurde am 11. Dezember 2008 bestätigt.

Am 24. März 2009 kündigten Brussels Airlines und die Deutsche Lufthansa die Erweiterung ihrer Kooperationen an. So sollen auf den Strecken zwischen Brüssel und Frankfurt, Berlin, Hamburg, Hannover, Nürnberg und Stuttgart Code-Share-Flüge durchgeführt werden. Die gegenseitige Benutzung von Flughafen-Lounges und das Sammeln von Bonusmeilen soll vereinfacht werden. Seit dem 1. Juli 2009 gehört Brussels Airlines zum Lufthansa Konzern. Seit dem 9. Dezember 2009 ist Brussels Airlines zudem Mitglied der Star Alliance. Seit dem 26. Oktober 2009 ist Brussels Airlines Miles & More dem Vielfliegerprogramm unter Führung der Lufthansa angeschlossen, welches das eigene Programm Privilege ersetzt hat. Im Sommer 2010 wurden Medienberichte veröffentlicht, nach denen die Gründung einer neuen kongolesischen Fluglinie durch Brussels Airlines mit Hilfe der Muttergesellschaft Lufthansa und lokalen Investoren unter dem Projektnamen Korongo Airlines in Planung sei.

Im Herbst 2012 musterte Brussels Airlines ihre letzten Boeing 737-400 aus. Im Mai 2015 wurde nach vier Jahren ein Wetlease-Vertrag mit Austrian Airlines beendet, die eine Bombardier Dash 8Q-400 für Brussels Airlines betrieb. Im September 2016 stimmte der Aufsichtsrat der Lufthansa der vollständigen Übernahme der Brussels Airlines zu. Am 30. März 2017 wurde bekannt gegeben, dass Brussels Airlines Thomas Cook Airlines Belgium übernimmt. Diese stellt den eigenen Flugbetrieb im November 2017 ein. Ende August 2017 wurden Planungen bekannt, erneut eine eigene Fluggesellschaft in Afrika zu gründen.