Erbaut wurde die Brücke 207 v. Chr. als Holzbrücke mit dem Namen Pons Milvius, da der erste Erbauer der gens Milvia angehörte. Der Censor Marcus Aemilius Scaurus erneuerte die Brücke 115 bis 109 v. Chr., schon mit massiven Pfeilern und wieder mit hölzernem Überbau. Als Baumaterial wurden Tuffgestein und Travertin für die Verkleidung der Bögen verwendet. Aus dieser Zeit stammen die noch heute zu sehenden massiven Pfeiler. Mehrmals wird der Pons Milvius bei antiken Schriftstellern wie Marcus Tullius Cicero, Titus Livius, Tacitus und Ammianus Marcellinus erwähnt. Cicero berichtet, wie Catulus und Pompeius sich dort mit Lepidus bekämpften. 63 v. Chr. wurden die Verschwörer des Catilina dort verhaftet. Augustus ließ im Jahre seines 7. Konsulats alle Brücken der Via Flaminia in Ordnung bringen. Cassius Dio berichtet, dass es zu dieser Zeit auf der Brücke einen Bogen mit der Statue des Augustus gab und einen weiteren mit einer Quadriga. 16 v. Chr. wurden Münzen mit der Abbildung der Brücke geprägt. 312 n. Chr. endete an der Brücke die Schlacht zwischen Kaiser Konstantin und seinem Mitkaiser Maxentius und so schritt Kaiser Konstantin nach Rom. 538 floh Witichis mit seinen Goten über die Brücke. 799 kehrte Papst Leo III. aus dem Frankenreich zurück, wo er Karl den Großen besucht hatte. Dieser reiste im folgenden Jahr nach Rom, um dort zum Kaiser gekrönt zu werden. 823 zogen Lothar I. und 896 Arnulf von Kärnten über die Brücke und erhielten im Petersdom ihre kaiserlichen Salbungen, wobei die Begrüßungen an der Brücke stattfanden. 1121 passierte der Papst Kalixt II. die Brücke gemeinsam mit seinem Gefangenen, dem Gegenpapst Gregor VIII. unter den Spottrufen der Römer. 1149 erfolgt eine umfassende Restaurierung der Brücke. 1152 in einem Brief des römischen Senats an Konrad III.: „…Ihr sollt außerdem wissen, dass wir die kaum weit außerhalb der Stadt gelegene Brücke, die über lange Zeit aufgrund der Gegnerschaft von Kaisern zerstört war, mit großer Anstrengung wiederherstellen, damit euer Heer über sie übersetzen kann und euch die Löwen Petri durch die Engelsburg nicht schaden können, wie sie mit dem Papst Eugen III. und dem Sizilianer Roger II. beschlossen hatten. In kurzer Zeit wird das Werk mit einer äußerst starken Mauer und harten Steinen mit Hilfe Gottes vervollständigt.“ Man brachte die Milvische Brücke wieder in einen einwandfreien Zustand. Jeder musste dazu beim Einzug und Auszug sowohl durch Gaben/Spenden als auch durch Tribut beitragen. 1312 versuchte König Heinrich VII. die Brücke zu überqueren, der aber aufgrund des Widerstands kaiserfeindlicher Truppen nicht bis St. Peter gelangte und sich daher wieder zurückziehen musste. 1335 während des Pontifikats des Papstes Benedikt XII. (Papst 1334–1342) im vatikanischen Kodex niedergeschrieben: „Milvische Brücke despotisch zerstört durch das Gefolge der grausamen Orsini…“ 1405 übertrug Papst Innozenz VII. alle Tiberbrücken mit Ausnahme des Ponte Milvio an die Stadtverwaltung von Rom, da er den Stadtvätern nicht zutraute, diese bekannte Brücke zu unterhalten und zu sichern. Er stellte eigens dafür an den Brückentürmen eigene Wächter auf. Das nützte nichts, denn die Ghibellini aus Rom beschädigten die Brücke dennoch erheblich. 1429 beauftragte Papst Martin V. den Architekten Francesco Genazzano, die Brücke zu reparieren. 1451 und 1458 wurde sie von Nikolaus V. und Kalixt III. umfassend erneuert. Das hölzerne Brückendeck wurde durch eine steinerne Fahrbahnplatte und der Nordturm wurde durch einen mächtigen Turm mit Eingangsbogen ersetzt.. Papst Pius VII. Chiaramonti (1800–1823) beauftragte den Architekten Giuseppe Valadier, den Entwurf der Brücke zu ändern. Die beiden ufernahen Holzbrücken waren bis dahin als Schutz gegen die häufigen militärischen Angriffe nur aus Holz gebaut, damit sie bei Gefahr zerstört werden konnten. Diese ufernahen Holzbrücken wurden nun durch steinerne Bögen ersetzt. 1849 wurde sie von Garibaldi teilweise zerstört, um sich dem französischen Angriff zu widersetzen und später durch Papst Pius IX. Feretti (1846–1878) von Franzesco Azzurri erneuert. Die letzten kriegerischen Auseinandersetzungen an der Brücke endeten mit dem Zweiten Weltkrieg. Den Verkehr mit schweren Panzerwagen bewältigte sie. 1951 wurde der nahe gelegene Ponte Flaminio dem Verkehr übergeben, der Ponte Milvio dient heute als Fußgängerbrücke.

In der Schlacht an der Milvischen Brücke (auch Schlacht bei Saxa Rubra) am 28. Oktober 312 besiegte Konstantin I. seinen Rivalen Maxentius und wurde damit zum alleinigen Herrscher im römischen Westreich. Aufgrund der späteren Regierungsmaßnahmen Konstantins kommt der Schlacht auch eine weit darüber hinausgehende Bedeutung zu. Konstantin war nach dem Tod von Kaiser Galerius 311 neben Maxentius (306–312), Maximinus Daia (310–313) und Licinius (308–324) einer der vier Kaiser der römischen Tetrarchie und beherrschte hauptsächlich Gallien und Britannien. Maxentius war, wie Konstantin, der Sohn eines Kaisers (Maximian), der seine Erbansprüche nicht durch die Regelung der Tetrarchie einschränken lassen wollte. Im Frühjahr 312 marschierte Konstantin in Italien ein. Maxentius war darauf gut vorbereitet, er hatte mehrere Städte in Norditalien zusätzlich befestigen lassen. Zahlenmäßig waren seine Truppen wohl überlegen; er soll über 100.000 Mann verfügt haben, wovon sich ein Teil in Oberitalien versammelt hatte. Konstantin konnte aufgrund der Gefährdung der Rheingrenze nur ein Viertel seines Gesamtheeres mitführen, also etwa 40.000 Mann. Nachdem Konstantin in Oberitalien mehrere Siege errungen hatte, erwartete Maxentius ihn in Rom mit der Prätorianergarde und Truppen, die Konstantins Armee an Zahl noch überlegen gewesen sein dürften. Die Milvische Brücke, lateinisch Pons Milvius, jetzt italienisch Ponte Milvio, war die Tiberbrücke der Via Flaminia direkt vor Rom. Die Schlacht fand am 28. Oktober 312 statt; Konstantin siegte und Maxentius ertrank im Tiber, wodurch Konstantin alleiniger Herrscher des Westens wurde. Vermutlich fand das eigentliche Gefecht nicht an der Brücke, sondern etwa 7 Kilometer weiter nördlich bei Saxa Rubra statt. Die Truppen des Maxentius, der selbst in Rom geblieben war, wollten Konstantins Heer offenbar einen scheinbaren Durchbruch erlauben, um es dann einkesseln zu können. Die Milvische Brücke hatte man zuvor einreißen lassen und daneben eine Hilfsbrücke errichtet. Als sich die Vorhut des Maxentius aber zum Fluss zurückzog, brach bei dessen Truppen offene Panik aus. Hätte der Schlachtplan des Maxentius funktioniert, so wäre Konstantin zwischen dem Tiber und dem Heer des Maxentius gefangen gewesen. Dies würde auch die ansonsten völlig unverständliche Zerstörung der Brücke durch die Truppen des Maxentius erklären. Stattdessen kam es zu einer ungeordneten Flucht. Als Maxentius hiervon erfuhr, verließ er Rom und versuchte, mit seinen Eliteeinheiten die Lage wieder zu stabilisieren. Dies misslang und er kam im Tiber um. Am Tiber selbst kam es wohl nicht zu einer Schlacht im eigentlichen Sinne.