Als Großbritannien und die Vereinigten Staaten im Sommer 1812 auf einen Krieg zusteuerten, wurden die Ureinwohnerstämme Nordamerikas in den Konflikt hineingezogen. Oft hatten diese Stämme mit gespaltenen Loyalitäten zu kämpfen, und viele waren gezwungen, sich für eine Seite zu entscheiden. Die stärkste Unterstützung für die Briten kam von Stämmen, die den alten Nordwesten und die Region der Großen Seen bewohnten.

Da England sich verpflichtet hatte, Napoleon in Europa zu bekämpfen, konnten nur wenige Truppen zur Verteidigung Kanadas verschont bleiben. Um seine begrenzte Streitmacht zu verstärken, stützte sich der britische Generalmajor Isaac Brock stark auf eine Konföderation der Ureinwohner unter der Führung des Shawnee-Kriegshäuptlings Tecumseh. Gegen die amerikanische Expansion über den Ohio River hinaus bildeten Tecumseh und sein Bruder Tenskwatawa oder der Prophet eine panindische Allianz, um den Vereinigten Staaten Widerstand zu leisten. Brock versprach die Wiederherstellung der Ländereien, falls England als Sieger hervorgehen sollte, und Tecumseh schlug sich den Briten.

Tecumseh und seine Krieger zeichneten sich im Eröffnungsfeldzug um Fort Detroit schnell aus. Sie unterbrachen die ausgedehnte Nachschublinie von Brigadegeneral Isaac Hull nach Ohio. Tecumsehs Anwesenheit während der Belagerung verschaffte den Briten einen psychologischen Vorteil, der Hull schließlich zur Kapitulation zwang. Zusammen mit dem Verlust der Forts Dearborn und Mackinac verschob dieser Sieg die amerikanische Grenze von den Großen Seen bis nach Fort Wayne im Indiana-Territorium. Bald darauf stiegen Krieger auf diesen Posten sowie auf Fort Harrison außerhalb des heutigen Terre Haute und belagerten. US-Generalmajor William Henry Harrison löste Fort Wayne im September ab und begann seinen Vorstoß zur Rückeroberung von Detroit.

Im Januar 1813 zerstörte der neue britische Kommandeur in Kanada, Oberstleutnant George Procter, mit starker Unterstützung der Verbündeten der Ureinwohner eine von Harrisons Kolonnen unter Brigadegeneral James Winchester in Frenchtown, Michigan-Territorium. Die Niederlage zwang Harrison, sich neu zu formieren und Fort Meigs an den Maumee Rapids südlich des heutigen Toledo zu errichten. Procter und Tecumseh, die bald zum Brigadegeneral befördert wurden, zogen Ende April gegen Harrison vor. Wie bei seinen Aktionen in Detroit spielte Tecumseh eine entscheidende Rolle bei Procters Versuch, die Garnison zu verkleinern. Tecumseh selbst rettete während der Belagerung das Leben von gefangenen Milizionären in Kentucky. Da die Vorräte zur Neige gingen, gab Procter die Bemühungen schließlich auf und zog sich nach Detroit zurück.

In der zweiten Septemberwoche besiegte der Hauptkommandant der U.S. Navy, Oliver H. Perry, das Geschwader von Kapitän Robert Barkley am Eriesee. Perrys Sieg begründete die Kontrolle über den See und sicherte Harrisons Nachschublinie nach Detroit. Ohne Unterstützung durch die Marine verließ Procter Detroit und zog sich nach Osten nach Oberkanada zurück. Harrison besetzte die Stadt am 29. September und begann seine Verfolgung der Briten. Der Verlust und Procters mangelnde Bereitschaft, Harrison zu engagieren, führten zu einem Riss in der Konföderation. Trotzdem blieb Tecumseh bei Procter. Am 5. Oktober griff Harrison Procter an der Themse an. Tecumseh fiel in der folgenden Schlacht, die Procters Armee zerschmetterte. Tecumsehs Niederlage bedeutete das Ende der Koalition und sicherte die Region für die Vereinigten Staaten.

Im Sommer 1813 entbrannte im Süden ein separater Krieg im Krieg. Anders als an der Nordfront unterstützten eine Reihe von Stämmen die Vereinigten Staaten. Das Vordringen der Weißen und der Verlust ihres Landes spalteten die Creeks jedoch in zwei Fraktionen. Die Militanten, die als Red Sticks bekannt sind, griffen Fort Mims nordöstlich von Mobile, Alabama, an und massakrierten die Garnison am 30. August. Der Angriff führte zu einer schnellen Reaktion aus Tennessee, Georgia und dem Mississippi-Territorium. Ab November griff die Miliz von Tennessee unter Generalmajor Andrew Jackson die Red Stick-Städte Tallushatchee und Talladega an. Diese Siege trugen dazu bei, die Unterstützung der befreundeten Creeks zu festigen. Andere Expeditionen im Laufe des restlichen Jahres konzentrierten sich auf die Städte der Roten Peitsche und versetzten ihrer Widerstandsfähigkeit schwere Schläge.

Nachdem er sich zurückgezogen hatte, um sich auszuruhen und umzurüsten, startete Jackson im März 1814 eine Expedition nach Alabama. Befreundete Creeks und Cherokees, die mit den Vereinigten Staaten verbündet waren, begleiteten seine Armee. Am 27. März griff Jackson eine große Stadt der Red Stick entlang des Tallapoosa River an, die als Horseshoe Bend bekannt ist. Das tagelange Gefecht brach das Kontingent der Red Sticks, da viele in die Sicherheit des spanischen Florida flohen. Beim Vertrag von Fort Jackson, der im Sommer ausgehandelt wurde, gaben die Creeks 23 Millionen Acres Land ab.

Im Herbst desselben Jahres lehnte Jackson eine britische Invasion des Golfs ab. Eine Kompanie Choctaws diente unter seinem Kommando und nahm am 8. Januar 1815 an der entscheidenden Schlacht von New Orleans teil. Ironischerweise teilten die Stämme, egal ob sie sich auf die Seite Großbritanniens oder der Vereinigten Staaten stellten, innerhalb von Jahrzehnten das gleiche Schicksal. Ab Mitte der 1830er Jahre, als sich die Vereinigten Staaten nach Westen ausdehnten, wurden viele der Stämme gewaltsam über den Mississippi in das neu organisierte Indianerterritorium umgesiedelt.