Im Jahre 1795 unterwarf König Kamehameha I. die Insel in einer blutigen Schlacht. In späteren Jahren mussten die Inselbewohner in harter Fronarbeit für den König die Sandelholzwälder fällen und diese dann auf die Schiffe transportieren. Die ersten Europäer, die Molokaʻi betraten, wurden von Kapitän George Dixon im Jahr 1786 angeführt. 1832 wurde die erste permanente Missionarstation gegründet. Molokaʻi war auch wegen seiner Zuckerfabrik bekannt, die ein deutscher Einwanderer, Rudolph Wilhelm Meyer, der 1850 auf die Insel kam, 1878 eröffnete. Durch seine Heirat mit der Häuptlingin Kalama Waha, mit der er elf Kinder hatte, konnte Meyer die neuere Geschichte der Insel beeinflussen und Zuckerrohr, Kartoffeln, Weizen, Mais und Kaffee anbauen. In Zusammenarbeit mit König Kamehameha V. verwaltete er dessen Ländereien der Molokai-Ranch. Im Jahre 1866 wurde die abgelegene Halbinsel Kalaupapa zur Quarantänestation für Leprakranke erklärt. Dieses vom Rest der Insel schwer erreichbare Gebiet bildete später das Kalawao County. Der belgische Missionar Pater Damian de Veuster kümmerte sich hingebungsvoll um die Ausgestoßenen, bis er 1889 selbst an Lepra starb. Der Missionar, der 2009 heiliggesprochen wurde, wird heute noch von den Einheimischen verehrt. Auf der Insel starb auch der damals 52-jährige Polynesier Keanu an einer tödlichen Leprainfektion durch den deutsch-englischen Dermatologen Eduard Arning. Arning hatte Keanu am 28. September 1884 infiziert, um den Nachweis der Ansteckung, der ihm schon in Tierversuchen gelungen war, auch an gesunden Menschen zu erbringen. Am 22. Mai 1889 besuchte der schottische Schriftsteller Robert Louis Stevenson die Leprastation und berichtete darüber in einem Brief an seine Ehefrau. 18 Jahre später tat es ihm der amerikanische Schriftsteller Jack London nach.Durch big grandma Kailiʻohe Kamaʻekua (1816–1931) von der Insel Molokaʻi wurden Beschreibungen aus dem Alltagsleben der alten Hawaiier gegeben. Sie erhielt seinerzeit von der dortigen Prophetin Makaweliweli den Ehrennamen Kiha Wahine Lulu o na Moku („Gesegnete/Heilige Frau – Wächter der Inseln“). Im Jahr 1920 verabschiedete die US-Regierung den Hawaiian Homes Commission Act, mit dem nativen Hawaiianern Land zur Agrarproduktion für einen US-Dollar pro Jahr zur Verfügung gestellt wurde. Das Pilotprojekt wurde auf Molokaʻi gestartet.[13] An der Nordküste Molokaʻis leben noch heute die meisten Ureinwohner Hawaiis. Hafenanlagen und die alte Zuckerrohrfabrik, die in ein Museum verwandelt wurde, zeugen von der jüngeren Geschichte.