Der Sezessionskrieg war der von 1861 bis 1865 währende militärische Konflikt zwischen den aus den Vereinigten Staaten ausgetretenen Südstaaten - der Konföderation - und den in der Union verbliebenen Nordstaaten. Ursache war eine tiefe wirtschaftliche, soziale und politische Spaltung zwischen Nord- und Südstaaten, die vor allem in der Sklavereifrage zu Tage trat. Die seit etwa 1830 sich verschärfenden Konflikte eskalierten schließlich zum Krieg, als die meisten Südstaaten als Reaktion auf die Wahl Abraham Lincolns zum US-Präsidenten aus der Union austraten. Die bewaffneten Feindseligkeiten begannen mit der Beschießung des Unions-Forts Sumter durch die Konföderierten am 12. April 1861 und endeten im wesentlichen mit der Kapitulation der Nord-Virginia-Armee in Appomattox Court House am 9. April 1865. Die letzten konföderierten Truppen kapitulierten am 23. Juni 1865 in Texas.

Der Sezessionskrieg war der verlustreichste Krieg, der je auf dem Boden der USA ausgefochten wurde, und forderte mehr US-amerikanische Todesopfer als jeder andere Krieg, an dem das Land im Laufe seiner Geschichte beteiligt war. Der Bürgerkrieg ist noch heute im kollektiven Gedächtnis der US-Amerikaner präsent, besonders in den Südstaaten, auf deren Territorium die Kämpfe fast ausschließlich ausgetragen wurden. Wegen der von den Unions-Generalen Sherman und Sheridan praktizierten Taktik der verbrannten Erde wird der Krieg dort auch als „Vernichtungskrieg“ bezeichnet. Zu Beginn des Krieges waren sich beide Seiten nicht darüber im Klaren, wie der Krieg geführt werden sollte. Erst nach der ersten für den Süden siegreichen Schlacht bei Manassas begann der Norden ernsthaft mit der Aufstellung und Ausrüstung einer schlagkräftigen Armee. Gleichzeitig bemühte sich der Süden, die Grenzstaaten Kentucky und Missouri nicht nur politisch, sondern auch militärisch in sein Staatsgebiet zu integrieren. Diese Bemühungen mussten Ende 1862 ergebnislos eingestellt werden.

Im Osten hatte der Norden mit dem Halbinsel-Feldzug versucht, die Hauptstadt der Konföderation Richmond, Virginia einzunehmen, scheiterte jedoch an General Robert E. Lee, der, seinen Erfolg aus der Sieben-Tage-Schlacht ausnutzend, bei Manassas einen Sieg erfocht und mit seiner Nord-Virginia-Armee nach Maryland eindrang. Diese erste Invasion des Nordens endete mit der Schlacht am Antietam. Nach dem Sieg am Antietam verkündete Lincoln die Emanzipationserklärung, die alle Sklaven in den rebellierenden Staaten ab dem 1. Januar 1863 für frei erklärte. Damit gewann der Krieg der Nordstaaten eine moralische Rechtfertigung, die es England und Frankreich, die mit dem Süden sympathisierten, unmöglich machte, zu dessen Gunsten zu intervenieren. Vorrangiges Kriegsziel Lincolns blieb jedoch weiterhin die Wiederherstellung der Union.

Die Nordstaaten besetzten 1863 die Hälfte Tennessees, eroberten den Verkehrsknotenpunkt Vicksburg, Mississippi. Damit war die Konföderation geteilt, da die Union nun den gesamten Lauf des Mississippi kontrollierte. Im Osten gelangen General Lee im Frühjahr einige spektakuläre Erfolge. Um die Union zu zwingen, Belagerungstruppen von Vicksburg abzuziehen, ein militärisches Patt herzustellen und dem Norden einen Verhandlungsfrieden abzuringen, nutze er seine Siege für eine Invasion Marylands und Pennsylvanias. Dieser zweite Invasionsversuch auf Nordstaatenterritorium scheiterte in der Schlacht von Gettysburg. Die Niederlagen der Konföderierten bei Vicksburg und Gettysburg im Juli 1863 gelten als Wendepunkte des Krieges. Am Jahresende verlief die Frontlinie im Osten am Flüsschen Rappahannock in Virginia, im Westen war Tennessee geteilt und der Mississippi fest in der Hand der Nordstaaten. Die Eroberung des Mississippitales hatte bereits 1862 mit der Einnahme von New Orleans, Louisiana und Fort Donelson, Tennessee begonnen. Die Blockade der Häfen des Südens durch die Nordstaatenflotte zeigte erste Auswirkungen auf die Industrie und die Versorgung.

Präsident Lincoln ernannte 1864 General Ulysses S. Grant, den Sieger von Vicksburg, zum Oberbefehlshaber der US-Streitkräfte. Grant ging auf beiden Kriegsschauplätzen gleichzeitig in die Offensive. Der von ihm selbst geleitete Feldzug im Osten endete mit großen Verlusten und ohne eindeutiges Ergebnis im Stellungskrieg vor Petersburg, Virginia. Der von General William T. Sherman befehligte Atlanta-Feldzug im Westen führte schließlich zu dem für die Wiederwahl Lincolns dringend benötigten Sieg, der Eroberung Atlantas. Sein anschließender Marsch zum Meer, quer durch Georgia und in die Carolinas, spaltete die Konföderation erneut und bedrohte Virginia mit der Hauptstadt Richmond nun auch von Süden.

Die Konföderierten unternahmen 1865 noch einmal verzweifelte Anstrengungen, die völlige Niederlage abzuwenden, aber die wirtschaftlichen Ressourcen zur Versorgung der Armee und der Bevölkerung waren erschöpft - nicht zuletzt aufgrund der Kriegführung General Shermans, der als Apologet des Totalen Krieges gilt. Die wichtigste Armee der Südstaaten, die Nord-Virginia-Armee unter General Lee, legte am 9. April bei Appomattox Court House die Waffen nieder. Die übrigen Armeen des Südens, folgten bis zum Sommer.

Nach der Beendigung des Krieges folgte der Wiederaufbau und die Wiedereingliederung der Südstaaten in die Union, die „Reconstruction“, die 1877 endete. Mit dem 13. Verfassungszusatz, der am 18. Dezember 1865 in Kraft trat, wurde ferner die Sklaverei auf dem gesamten Bundesgebiet endgültig abgeschafft. Langfristig hatte der Bürgerkrieg zur Folge, dass die Nordstaaten nun auch kulturell die Führungsrolle innerhalb der Union übernahmen. Die USA wandelten sich verstärkt zu einem zentral geführten, industriell geprägten Bundesstaat und legten die Grundlagen für den Wirtschaftsaufschwung des Gilded Age und ihre Weltmachtstellung im 20. Jahrhundert.