Appomattox County wurde 1845 aus den Countys Buckingham, Prince Edward, Campbell und Charlotte gebildet. 1848 kam ein weiterer Teil aus Campbell County hinzu. Er wurde nach dem Appomattox River benannt, der wiederum nach den Appamatuck benannt wurde, einem historischen Indianerstamm in Virginia der Algonkin-sprechenden Powhatan-Konföderation. Appomattox wurde am 9. April 1865 landesweit bekannt, als sich der konföderierte General Robert E. Lee mit dem Unionsgeneral Ulysses S. Grant im Dorf Appomattox Court House traf, um Lees Kapitulation anzunehmen. Die Kapitulation von Lee, die den Amerikanischen Bürgerkrieg beendete, fand im McLean House statt, dem Zuhause von Wilmer McLean.